Screening

Screening innebär att man tar ett prov/gör en undersökning på en vald population, t ex alla nyfödda, för att hitta de som är sjuka. För att en screeningundersökning skall fylla rätt funktion gäller der att undersökningen hittar de personer som är sjuka samtidigt som den urskiljer de som är friska. Det gäller alltså att ha en metod där man har ett värde som är tillräckligt bra för att skilja mellan sjuk och frisk för att kunna upptäcka dem man letar efter. Målet med screening är att man vill förebygga sjukdom genom att komma in tidigt i förloppet, d v s att man vill hitta personerna innan de blir sjuka.

1986 infördes CAH i den allmänna PKU-screeningundersökningen av alla nyfödda i Sverige. Redan tidigare ingick tre andra sjukdomar i denna undersökning. De var fenylketonuri (PKU, en ärftlig rubbning i omsättningen av aminosyran fenylalanin), galaktosemi (en ärftlig rubbning i omsättningen av sockerarten galaktos) och sköldkörtelhormonbrist. Det blev möjligt screena för CAH när en metod utvecklades för att mäta 17-OH-progesteron från filterpapperlappar, samma filterpapper som de övriga screeningproverna. I Sverige finns det ett screeninglaboratorium. Det finns på Huddinge Universitetssjukhus i Stockholm.

Införandet av CAH i screeningsystemet föregicks av en mängd diskussioner. De läkare som var för screening ansåg att det var viktigt att hitta barnen innan de hann få en saltkris. De som var emot screeningen ansåg att barnen skulle hinna få saltkriser innan screeningresultatet var färdigt medan ytterligare andra ansåg att barn med CAH upptäcks utan hjälp av några laboratorievärden genom de symtom som de uppvisar.

Målet med CAH-screeningen är att undvika saltkriser, att få tidig korrekt könsbestämning på flickor, att kunna påbörja behandling tidigt och att kunna påverka utveckling och tillväxt hos barnen.

Sedan införandet av CAH i PKU-screeningen, som alla nyfödda barn genomgår vid 3-4 dygns ålder, har man inte missat något barn med svårare former av CAH. I genomsnitt tar det 8 dagar att få svar på detta prov. Det innebär att nyfödda barn med svåra former av CAH inte hinner bli lika sjuka som förr, eftersom man kan sätta in behandling mycket tidigare.

Genetik

När man hittar ett barn med förhöjda 17-alfa-hydroxyprogesteronvärden i blodet går man vidare och bekräftar diagnosen med en DNA-undersökning. Genom den snabba utvecklingen av gentekniken kan man idag gå in och studera genen i detalj och se vilka sjukdomsframkallande mutationer barnet har. Förr trodde man att de olika formerna av CAH var olika sjukdomar men genom gentekniken har man kunnat visa att sjukdomen spänner över ett brett spektrum. Sjukdomens svårighetsgrad bestäms av vilka mutationer personen har.

De symtom man uppvisar när man har CAH beror på att den skada som finns på kromosom 6 leder till ett dåligt fungerande enzym, som medför brist på kortisol och aldosteron.

Vid kartläggningen av mutationerna hos svenska CAH-patienter har det visat sig att 10 mutationer svarar för de flesta fall av CAH. Av dessa 10 mutationer inaktiverar sex stycken genen helt och är s k ”null”-mutationer, medan de resterande fyra mutationerna medför en varierande grad av enzymaktivitet. Ungefär 25% av alla patienter har gener som medför en total blockad av enzymaktivitet.

Hormoner och provtagning vid CAH

Den vanligaste enzymbristen vid congenital adrenal hyperplasia är 21-hydroxylasbrist. Vid total brist på 21-hydroxylas blir det ett stopp så att aldosteron och kortisol inte kan bildas. Finns det små mängder 21-hydroxylas kan också små mängder aldosteron och kortisol bildas, vilket kan vara tillräckligt för att personen skall klara sig i det dagliga livet.

Det är mängden 17-hydroxyprogesteron i blodet som mäts hos alla nyfödda när de screeningundersöks för congenital adrenal hyperplasia. Att man mäter mängden 17-hydroxyprogesteron hos nyfödda men hittills sällan har använt det hos äldre barn och vuxna beror på att provet uppvisar en dygnsrytm och därför har varit svårt att utvärdera. Dessutom påverkas värdet av tablettintag och provtagningen i sig utgör ett stressmoment, särskilt hos barn. Hittills har man ansett att det har varit mer tillförlitligt att mäta pregnantriol i en dygnsmängd urin eftersom detta prov ger en uppfattning om hur värdena har varit under hela dygnet och inte bara vid en viss tidpunkt. Nackdelen med pregnantriol är att det är lång väntetid på provsvaret. Det kan dröja upptill 1½ månad innan svaret kommer.

Provtagning

Blod	Urin
17-hydoxyprogesteron	Pregnantriol (kan vara svår att bedöma vid pubertet)
Androstendion
Testosteron/SHBG
ACHT
Renin (visar om dosen Florinef är rätt)

Vid utvärdering av medicineringen hos barn tittar läkaren också på barnets tillväxt och skelettmognad. Det finns alltså en mängd olika sätt att följa behandlingen av personer med CAH men inget kan ensamt ge en fullständig bild. Samtliga ovan nämnda laboratorietester visar om patienten får för lite medicin. Det är svårare att upptäcka om patienten får för mycket medicin. Nu har en metod utvecklats för att mäta 17-hydroxyprogesteron i hemmet, se nedan.

17-hydroxyprogesteron, dygnskurva på filterpapper

Detta är ett bra sätt att följa CAH-patienter med provtagning i hemmet. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) eller adrenogenitalt syndrom beror i mer än 90% avfallen på 21-hydroxylasbrist. Det ger en defekt eller utebliven förmåga att producera kortisol och aldosteron. CAH är en av de sjukdomar som PKU-laboratoriet screenar för i det prov som tas på alla nyfödda barn i Sverige. Som markör för CAH används 17-hydroxyprogestron (17-OHP) som är den intermediär som är steget före 21-hydroxylas i kortisol- och aldosteronsyntesen. CAH är en, i dessa sammanhang, vanlig sjukdom, 1/10 000 nyfödda har sjukdomen i Sverige. Behandlingen består av substitution med hydrokortison (eller prednisolon) och saltsparande hormon (Florinef®).

Hos friska personer varierar kroppens produktion av kortisol över dygnet. Behovet av kortisol varierar också med andra faktorer t ex grad av stress, både fysisk och psykisk stress. Det har visat sig att det inte är alldeles lätt att ställa in dosen, titrera ut rätt mängd vid rätt tid av hydrokortison eller prednisolon, för dessa patienter. Man använder sig av 24 timmars utsöndring av en metabolit från 17-OHP, U-pregnantriol, eller stickprova av S-17-OHP eller S-androstendion. På en del ställen har patienterna lagts in på sjukhus för en 17-OHP dygnskurva.

En metod som har börjat komma till användning på PKU-laboratoriet och på andra håll i världen , är att använda filtrerpappersprov för bestämning av 17-OHP även vid uppföljning av patienter. Vi använder alltså samma filtrerpappersanalys som används i nyföddhetsscreeningen. Det gör det möjligt för patienterna att ta blodprov och utföra hela dygnskurvan i hemmet. Patienten tar ett kapillärt blodprov före varje läkemedelsdos, eventuellt kompletterat med prover vid andra tidpunkter som man är intresserad av. Oftast rör det sig om 4-6 prov på ett dygn. Detta ger en mycket god uppfattning om behandlingseffekten.

17-OHP på filtrerpapper har en något större metodvariation än serumanalys, men metoden lämpar sig väl för att få en uppfattning om hur patientens dos ska fördelas över dygnet. En kvarvarande dygnsvariation, med något högre värde på morgonen indikerar att patienten inte är översubstituerad. En stor fördel med metoden är att svar kan lämnas 2-3 dagar efter det att proverna anlänt till laboratoriet. Det blir alltså betydligt kortare svarstider än för de metoder man använt hittills.

Detta behövs:
- Engångsnålar för kapillär provtagning
- PKU-remisser, en per tidpunkt. Rekvirera remisser och provtagningsinstruktioner från PKU-laboratoriet. Svarspostetiketter till PKU-laboratoriet medföljer.


Så här gör man:
Instruera patienten i hur man tar kapillära prover och väter filtrerpappret i ringarna. Vi vill gärna ha 2 ringar per tidpunkt. (Till nöds kan det räcka med en ring.)
En PKU-remiss per provtagningstidpunkt. Fyll i patientens namn och personnummer på alla remisserna samt tiden för provtagningen.
Om läkemedelsdosen, som tas i anslutning till provtagningstillfället, anges på remissen är det lättare att tolka resultatet.
Patienten lägger sedan de torra remisserna i ett kuvert som förses med svarspostetikett.